Em 1466, com quatorze anos, Leonardo mudou-se para Florença, e iniciou seu aprendizado no ateliê de Verrocchio. O artista, de grande prestígio da época, ensinou-lhe toda a base que mais tarde o levaria a se tornar um grande pintor. Leonardo também aprendeu escultura, arquitectura, óptica, perspectiva, musica e até botânica.
Em 1472, com vinte anos, já era membro do grêmio dos pintores florentinos (Corporação de São Lucas) e a sua carreira começa a ficar independente do mestre Verrocchio. As pessoas da corte fazem encomendas directamente a Leonardo.
Em 1476, Leonardo da Vinci juntamente com mais três alunos do ateliê de Andrea del verrocchio foram acusados de sodomia, segundo a acusação referente a Leonardo, teria ele tido relações homossexuais com um modelo de Florença muito popular mas, faltaram provas concretas que confirmassem semelhante acusação; então Leonardo é absolvido de toda e qualquer acusação possível.
Em 1482, Leonardo da Vinci trabalhou para Ludovico Sfoza, Duque de Milão e manteve o próprio seminário com aprendizes. Foram usadas setenta toneladas de bronze que tinha sido colocado à disposição de Da Vinci para o Grande Cavalo, estátua de um cavalo, em armas pelo duque em uma tentativa de salvar Milão de ser subjugada pelo francês Carlos VIII em 1495.
Em 1498, Milão caiu sem uma batalha para o francês Luís XII. Da Vinci ficou em Milão durante algum tempo até que viu arqueiros franceses usando seu modelo de cavalo de barro em tamanho natural para o Grande Cavalo como alvo para treinamento partindo logo com o amigo Luca Pacioli para Mâtua, mudando depois de dois meses para Veneza e se mudando novamente então para Florença no final de Abril de 1500.
Em Florença ele ficou a serviço de César Bórgia (também chamado de Duca Valentino e filho do Papa Alexandre VI) como arquitecto militar e engenheiro.
Em 1506, voltou a Milão, então nas mãos de Maximiliano Sforza depois de mercenários suíços expulsarem os franceses.
De 1513 a 1516 morou em Roma, onde os pintores Rafael e Miguel Ângelo eram, na ocasião, muito requisitados; porém, Da Vinci não teve muito contacto com estes artistas.
Em 1515 Francisco I de França Volta a Milão, e Da Vinci foi designado para fazer a peça central de um Leão mecânico para as negociações de paz em Bolonha entre o rei francês e o Papa Leão X, onde provavelmente conheceu o rei.
Em 1516 ficou a serviço de Francisco I como primeiro pintor, engenheiro e arquitecto do Rei. Foi dado a ele o uso do Castelo Clos Lucé, próximo ao Castelo de Amboise, residência do Rei, junto com uma pensão generosa. Da Vinci e o Rei ficaram bons amigos.
Faleceu a 2 de Maio de 1519 em Cloux França, e de acordo com o seu desejo, sessenta mendigos seguiram seu caixão. Leonardo da Vinci foi enterrado na Capela de São Hubert no Castelo de Amboise.